Eine verringerte Eosinophilenzahl und eine erhöhte Laktatdehydrogenase lassen auf eine schwere COVID-19-Erkrankung bei Patienten mit zugrunde liegenden chronischen Atemwegserkrankungen schließen

Hintergrund

SARS-CoV-2 wurde erstmals nach der Sequenzierung relevanter klinischer Proben in einer Reihe unbekannter viraler Lungenentzündungsfälle im Dezember 2019 in Wuhan, Provinz Hubei, China, identifiziert. COVID-19, verursacht durch SARS-CoV-2, wurde daraufhin von der WHO aufgrund seiner aggressiven Ausbreitung in großem Maßstab in vielen Ländern zur Pandemie erklärt, was täglich zu Tausenden bestätigten Fällen weltweit führt. Bis zum 15. November 2020 wurden weltweit 53,7 Millionen bestätigte Fälle von COVID-19 und 1,3 Millionen Todesfälle gemeldet, sodass eine frühzeitige Erkennung schwerer Fälle dringend erforderlich ist.1 Klinische Beweise für SARS-CoV-2 deuten auf mehrere Übertragungswege zwischen Menschen hin, wobei Aerosoltröpfchen in der Atemluft zweifellos die Hauptinfektionsquelle darstellen. SARS-CoV-2 kann das Atmungssystem angreifen, indem es an die Zelleintrittsrezeptoren ACE2 auf Atemwegsepithelzellen bindet, und führt bei kritisch kranken Patienten zu Lungenentzündung und Atemversagen.

Chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma sind häufige Atemwegserkrankungen mit chronischer Atemwegsentzündung.2–4 Eosinophile, Neutrophile und Makrophagen in der angeborenen Immunantwort nehmen in der Anfangsphase der Entzündung in den Atemwegen und der Lunge deutlich zu. Bei schweren Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, wurde über Lymphozytopenie berichtet.5 Es wurde auch berichtet, dass die Anzahl zirkulierender Eosinophilen bei Patienten mit COVID-19 verringert ist und mit der Schwere der Erkrankung zusammenhängt.6 Daher können Patienten mit zugrunde liegender COPD, Asthma und chronischer Bronchitis nach einer SARS-CoV-2-Infektion andere Entzündungszustände aufweisen als Patienten ohne chronische Atemwegsentzündung.

In dieser retrospektiven Kohortenstudie überprüften wir die Krankenakten von 59 Patienten mit laborbestätigtem COVID-19 und zugrunde liegender chronischer Atemwegsentzündung und verglichen die demografischen, klinischen und radiologischen Merkmale sowie Laborergebnisse zwischen schweren und nicht schweren Patienten in dieser Kohorte . Mithilfe univariater und multivariater Regressionsmodelle wurden anhand der abnormalen Laborbefunde potenzielle Prädiktoren für die Schwere der Erkrankung identifiziert.

Methoden

Ergebnisse

Bei nicht schweren Patienten neigen die Eosinophilenzahlen und die LDH-Werte dazu, im Laufe der Zeit in den Normalbereich zurückzukehren

Wir analysierten außerdem die Eosinophilenzahlen und LDH-Werte bei Patienten mit nicht schwerem und schwerem COVID-19 mit chronischer Bronchitis, COPD bzw. Asthma. Wir fanden heraus, dass es einen signifikanten Unterschied in der Eosinophilenzahl und dem LDH-Spiegel zwischen schweren und nicht schweren Patienten mit chronischer Bronchitis und COPD gab, nicht jedoch bei Patienten mit Asthma (Abbildung 1). Um die dynamischen Veränderungen der Eosinophilenzahlen und LDH-Werte im Laufe der Zeit zu beobachten, haben wir die Eosinophilenzahlen und LDH-Werte am 5., 10., 15., 20., 25. und 30. Tag nach der Aufnahme erfasst. Wir fanden heraus, dass die Eosinophilenzahl im Laufe der Zeit sowohl bei schweren als auch bei nicht schweren Patienten zunahm. Unterdessen nahm LDH im Laufe der Zeit ab (Figur 2). Schwere Patienten zeigten eine langsamere Genesungsrate als nicht schwere Patienten. Bemerkenswert ist, dass sich sowohl die Eosinophilenzahl als auch der LDH-Spiegel bei Patienten mit schwerer COPD langsamer erholten als bei Patienten mit schwerer Krankheit und chronischer Bronchitis. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Eosinophilenzahl und die LDH-Werte mit der Genesung der Krankheit sowohl bei schweren als auch bei nicht schweren Patienten tendenziell in den Normalbereich zurückkehren, was auf eine gute therapeutische Wirkung bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen bei der Behandlung von COVID-19 hinweist.

Abbildung 1

Klinische Merkmale von Eosinophilen und LDH bei Patienten mit COVID-19 mit chronischer Atemwegsentzündung. (A) Eosinophile zählen in verschiedenen Untergruppen. Bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung mit chronischer Bronchitis und COPD war die Eosinophilenzahl signifikant verringert. (B) LDH-Spiegel in verschiedenen Untergruppen. Bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung mit chronischer Bronchitis und COPD waren die LDH-Spiegel signifikant erniedrigt. Werte für nicht schwere und schwere Patienten werden durch offene bzw. geschlossene Kreise dargestellt. Es wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; LDH, Laktatdehydrogenase.

Figur 2

Dynamische Veränderungen der Eosinophilenzahl und des LDH-Spiegels bei Patienten mit COVID-19 und chronischen Atemwegserkrankungen. (A–D) Die Eosinophilenzahlen stiegen im Laufe der Zeit bei nicht schweren und schweren Patienten mit COVID-19 mit chronischer Bronchitis (n=31), COPD (n=18) und Asthma (n=10). (E–H) Die LDH-Spiegel sanken im Laufe der Zeit bei nicht schweren und schweren Patienten mit COVID-19 mit chronischer Bronchitis (n=31), COPD (n=18) und Asthma (n=10). Werte für nicht schwere und schwere Patienten werden durch offene bzw. geschlossene Kreise dargestellt. Es wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001, verglichen mit den Eosinophilenzahlen oder LDH-Werten zwischen schweren und nicht schweren Patienten. COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; LDH, Laktatdehydrogenase.

Wir führten außerdem eine multivariate Analyse der Mortalität bei Patienten mit COVID-19 mit chronischer Atemwegsentzündung unter Verwendung der oben genannten vier Variablen durch und stellten fest, dass die Eosinophilenzahl <0,02×10⁹/L (OR pro Abnahme um eine Einheit, 18.000 (95% CI 1,929 bis 167,986)) beträgt. p=0,011) war der einzige unabhängige Risikofaktor für Mortalität (Online-Ergänzungstabelle 1). Darüber hinaus zeigten die Kaplan-Meier-Überlebenskurven, dass Patienten mit COVID-19 mit Eosinopenie oder erhöhtem LDH eine schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit hatten (p<0,05) (Online-Ergänzungsabbildung 1). Dies legt nahe, dass Eosinopaenie und erhöhtes LDH auch potenzielle Prädiktoren für die Mortalität bei Patienten mit COVID-19 und zugrunde liegenden chronischen Atemwegserkrankungen sind.

Ergänzendes Material

Diskussion

In dieser retrospektiven Kohortenstudie fanden wir heraus, dass Eosinophilenzahlen von weniger als 0,02×10⁹/L und LDH-Werte von mehr als 225 U/L bei der Aufnahme mit dem Schweregrad von COVID-19 bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Bronchitis, COPD und Asthma verbunden waren. Darüber hinaus tendieren die Eosinophilenzahlen und die LDH-Werte dazu, nach der Behandlung bei schweren und nicht schweren Patienten in den Normalbereich zurückzukehren, was darauf hindeutet, dass sie als Indikatoren für das Fortschreiten der Krankheit und die Wirksamkeit der Behandlung fungieren.

Zirkulierende und im Gewebe vorkommende Eosinophile werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, bei denen Eosinophile am pathologischen Prozess beteiligt sind und eine starke proinflammatorische Rolle spielen, wie z. B. COPD, Asthma und chronische Bronchitis. Angesichts der erhöhten Eosinophilenzahl bei Patienten mit chronischer Atemwegsentzündung wurden COPD, Asthma und chronische Bronchitis bisher nicht als Hauptrisikofaktoren für die Schwere von SARS-CoV-2-Infektionen gemeldet. Zhang et al
8 berichteten, dass in einer Kohorte von 140 hospitalisierten Patienten mit COVID-19 keiner an Asthma oder anderen komorbiden atopischen Erkrankungen litt und nur zwei Patienten an COPD (1,4%) litten, von denen mehr als die Hälfte (53%) am Tag der Krankenhauseinweisung an Eosinopenie litt. Ebenso Du et al
9 analysierte die klinischen Merkmale von 85 tödlichen Fällen von COVID-19 und stellte fest, dass 81% der Patienten bei der Aufnahme sehr niedrige Eosinophilenzahlen aufwiesen. In unserer Kohorte mit 1888 Patienten hatten 31 Patienten chronische Bronchitis (1,641 TP3T), 18 Patienten hatten COPD (0,951 TP3T) und nur 10 Patienten hatten Asthma (0,531 TP3T). Unterdessen trat Eosinopaenie häufiger bei Patienten mit kritischem Krankheitsverlauf auf, was darauf hindeutet, dass die Beseitigung der Eosinopaenie ein möglicher Weg zur Verbesserung des klinischen Status sein könnte.10 In unserer Studie zeigte eine geringere Anzahl an Eosinophilen eine schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit, und die Anzahl der Eosinophilen sank bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung mit chronischer Bronchitis und COPD signifikant. Bei Patienten mit Asthma wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet, was teilweise auf die begrenzte Stichprobengröße zurückzuführen ist. Darüber hinaus könnte die drastisch erhöhte Eosinophilenzahl in den Atemwegen der meisten Patienten mit chronischem Asthma nach einer Bronchoprovokation eine weitere, wichtigere Ursache sein. Wir untersuchten weiter die dynamischen Veränderungen der Eosinophilenzahlen bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen im Verlauf von COVID-19 und stellten fest, dass die Eosinophilenzahlen im Laufe der Zeit allmählich anstiegen und sowohl bei schweren als auch bei nicht schweren Patienten in den Normalbereich zurückkehrten, was möglich sein könnte Indikator für die Wirksamkeit der Behandlung. Es bleibt unklar, wie Eosinopaenie bei COVID-19 auftritt, aber der wahrscheinlichste Grund könnte in der Abschwächung der antiviralen Reaktion liegen, da die antivirale Reaktion von Th1 (Typ-1-T-Helfer) bei Patienten mit chronischer Atemwegsentzündung gehemmt war.

Es wird seit langem berichtet, dass LDH mit COPD, Asthma und chronischer Bronchitis in Zusammenhang steht und als potenzieller Marker für chronische Atemwegsentzündungen identifiziert wird.11 12 Mittlerweile wurde in zahlreichen Studien über erhöhte LDH-Werte bei COVID-19 berichtet, was ein Risikofaktor für die Sterblichkeit sein könnte. Zheng et al
13 führten eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse mit vier Studien durch und stellten fest, dass LDH bei Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf statistisch signifikant höher war als bei Patienten mit nicht schwerem Krankheitsverlauf. In schweren Fällen erhöhtes LDH deutete auf eine diffuse Lungenschädigung und Gewebeschädigung hin; Daher stellten wir die Hypothese auf, dass LDH ein weiterer Prädiktor für die Verschlimmerung chronischer Atemwegsentzündungen bei COVID-19 sein könnte. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse deutete auf die Gefahr erhöhter LDH-Werte hin. Ähnlich wie Eosinophile zeigte LDH bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung mit chronischer Bronchitis und COPD erhöhte Werte und nahm im Laufe der Zeit bei Patienten mit schwerer und nicht schwerer COVID-19-Erkrankung allmählich ab.

Mehrere Untersuchungen haben die wichtige Rolle von Eosinopenie und erhöhtem LDH bei der Erleichterung der Diagnose und Prognose einer schweren COVID-19-Erkrankung hervorgehoben. Ma et al
14 schloss Eosinopaenie ein, um den COVID-19-REAL-Score (radiologisches Bild, Eosinophile, Alter und Leukozyten) einzuführen, der eine gute Leistung bei der Identifizierung von Bevölkerungsgruppen mit einem höheren Risiko für eine Ansteckung mit COVID-19 erbrachte. Cazzaniga et al
15 berichteten, dass absolute Eosinopaenie in den binären logistischen Regressionsanalysen mit der 4-Wochen-Mortalität und den klinischen Ergebnissen bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie verbunden war.15 Guan et al
16 und Feng et al
17 Beide schlugen mit dem Simple-Tree-XGBoost-Modell LDH als signifikanten Prädiktor für die COVID-19-Mortalität und unerwünschte Folgen vor, was bei der Identifizierung von Hochrisiko-COVID-19-Fällen helfen könnte. Eosinopenie und erhöhtes LDH wurden als Risikofaktoren für schwere COVID-19-Fälle identifiziert; Es ist jedoch bemerkenswert, dass sie in unserer Studie auch mit der Schwere von COVID-19 bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen assoziiert waren.

Es bestehen wachsende Bedenken hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen COVID-19 und der Lungenfunktion. Frühere Berichte konzentrierten sich auf die Nachsorge der Atemwege nach einem Krankenhausaufenthalt wegen COVID-19. Trinkmann et al
18 fanden heraus, dass symptomatische Patienten ein signifikant geringeres forciertes Exspirationsvolumen in 1 s, eine geringere Vitalkapazität und einen geringeren Übertragungsfaktor der Lunge für Kohlenmonoxid aufwiesen (T_LCO) im Vergleich zu asymptomatischen Patienten. Riou et al
19 fanden heraus, dass Patienten mit kritischer Erkrankung eine geringere Gesamtlungenkapazität und T aufwiesen_LCO. Allerdings ist noch nicht vollständig geklärt, wie sich die bereits bestehende Beeinträchtigung der Lungenfunktion auf den Verlauf von COVID-19 auswirkte. Derzeit ist die entsprechende Literatur rar, möglicherweise aufgrund begrenzter Daten zur Lungenfunktion und der vorübergehenden Schließung von Laboren für Lungenfunktionstests während der COVID-19-Pandemie. Morgenthau et al
20 fanden heraus, dass die Mortalität bei Patienten mit COVID-19 und Sarkoidose mit einer mittelschweren oder schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion verbunden war. Er et al
21 berichteten, dass eine längere COPD-Vorgeschichte das Sterberisiko und negative Folgen von Patienten mit COVID-19 erhöhte, was mit Hes Arbeit übereinstimmte.21 In unserer Kohorte könnte die beeinträchtigte Lungenfunktion von Patienten mit COVID-19 und zugrunde liegenden chronischen Atemwegserkrankungen einen erheblichen Einfluss auf das Ergebnis haben. Allerdings konnte die Analyse aufgrund nicht verfügbarer Daten nicht durchgeführt werden, was eine Einschränkung dieser Studie darstellte.

Bisherige Behandlungsschemata könnten zum Ergebnis von Patienten mit COVID-19 mit zugrunde liegenden chronischen Atemwegserkrankungen beitragen. Inhalative Kortikosteroide (ICS) (mit oder ohne langwirksamen β-Agonisten) werden bei der Intervention bei stabiler COPD und Asthma direkt auf das Atemwegsepithel aufgetragen, um Atemwegsentzündungen zu reduzieren. ICS könnte die Expression von ACE2 und Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) auf Atemwegsepithelzellen verringern und diese anschließend vor dem Eindringen von SARS-CoV-2 schützen.22 Darüber hinaus könnte durch den Einsatz von ICS auch die Ausbreitung des Coronavirus und die Zytokinproduktion unterdrückt werden.23 Allerdings bleibt umstritten, ob der Einsatz regelmäßiger ICS vor der Pandemie einen Einfluss auf die COVID-19-Ergebnisse hatte. blühen et al berichteten, dass Patienten mit Asthma, die älter als 50 Jahre sind, innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme von der Verwendung von ICS profitieren könnten, während dies bei Patienten mit anderen chronischen Lungenerkrankungen nicht der Fall wäre.24 Schultze et al
25In seiner Arbeit wurde die positive Rolle des regelmäßigen ICS-Einsatzes beim Schutz vor schweren Folgen von COVID-19 sowohl bei Patienten mit Asthma als auch bei Patienten mit COPD bestritten. In unserer Kohorte gaben nur ein Patient mit COPD und zwei Patienten mit Asthma an, ICS über einen längeren Zeitraum angewendet zu haben, da es zu Beginn der Pandemie schwierig war, Krankengeschichten zu erheben. Weitere detaillierte Informationen zu Komorbiditäten, vorheriger Medikation und vielen Bias-Faktoren sollten berücksichtigt werden, um den Nutzen oder Schaden von ICS bei COVID-19 herauszufinden.

Verschiedene Phänotypen von COPD und Asthma, die auf der komplexen Pathophysiologie basieren, könnten teilweise auch an COVID-19 beteiligt sein; Allerdings müssen die Hypothesen noch weiter geklärt werden. Kimura et al
26 fanden in einer Ex-vivo-Studie heraus, dass entzündliche Zytokine vom Typ 2 (IL-4, IL-5, IL-13) negativ mit der ACE2-Expression assoziiert waren, während sie positiv mit der TMPRSS2-Expression assoziiert waren. Ferastraoaru et al
27Die Arbeit von Kermani et al
28 berichteten über ein höheres Morbiditäts- und Mortalitätsergebnis bei neutrophilem schwerem Asthma. In einem früheren Bericht wurde hervorgehoben, dass eosinophile Entzündungen auch ein häufiger und stabiler Phänotyp bei COPD seien und dass die Anzahl der Eosinophilen im Blut das Ansprechen auf die ICS-Behandlung vorhersagen könne.29 Watson et al fanden keine Unterschiede in der Genexpression von ACE2 bei eosinophiler COPD im Blut, was ein weiterer Hinweis darauf ist, dass diese Patienten möglicherweise nicht anders anfällig für eine SARS-CoV-2-Infektion sind.30 Daher muss weiter untersucht werden, wie sich verschiedene Entzündungsarten von COPD und Asthma auf den Verlauf einer schweren COVID-19-Erkrankung auswirken könnten.

Unsere Studie hatte auch einige andere Einschränkungen. Erstens hing die Genauigkeit aller Laborergebnisse aufgrund des retrospektiven Studiendesigns von den Krankenakten ab. Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße könnte in dieser Studie auch ein Beobachtungsfehler vorliegen. Zweitens könnte es bei der Analyse der Risikofaktoren zu einem Selektionsbias im multivariaten Regressionsmodell kommen.